Avui estava revisant el material de la setmana 5 d’un curs que estic fent a la plataforma Coursera sobre epigenètica (Epigenetic Control of Gene Expression) ofert per la Universitat de Melbourne i, com a deures, calia llegir un article de la versió online del diari anglosaxó The Guardian sobre com afecta l’estil de vida dels pares -en especial el de la mare- en el futur de la descendència, a través de canvis epigenètics. La notícia no és gaire nova, de fet és del 2011, però m’ha semblat una excusa ideal per a fer una nova entrada sobre epigenètica, ara que feia uns dies que no actualitzava el blog. Algunes d’aquestes idees ja les vàrem veure en altres entrades de la sèrie com la de ‘Els gens i la condició humana‘.
Com en d’altres ocasions amb les notícies, deixo la traducció íntegra amb les mínimes interpretacions per la meva part.
Article original: We are what our mums ate (theguardian.com)
Som el que les nostres mares varen menjar
Si els nadons estan sent afectats per la dieta i estils de vida materns ja des de dins l’úter, quines implicacions té això per a la medicina? Il·lustració: Brett Ryder
Ethel Burnside no va ser el tipus de dona amb la que un es voldria barallar. Era una figura imponent, amb el cabells fosc i pentinat cap enrere, amb duresa, contra una cara llarga i prima. Tenia una personalitat obstinada i contundent i, en general, sempre aconseguia el que volia.
I el que ella volia, i que va fer mentre viatjava pel Hertfordshire de l’època Eduardiana en la seva bicicleta visitant les noves mares i els nadons, era fer front a les espantoses taxes de mortalitat infantil de Gran Bretanya. A finals de segle XIX, un de cada 10 nadons van morir en el primer any de vida. Molts dels que van sobreviure per arribar a l’edat adulta estaven malalts i febles. Com a primer visitant de salut del comtat, Burnside va crear un exèrcit de llevadores capacitades per atendre parts i aconsellar a les mares.
Una purista de l’organització, va insistir en que es gravés cada detall dels nadons al seu càrrec – quan els hi apareixien les dents, si eren alimentats amb biberó, si van utilitzar xumet i quan van ser deslletats. I una cosa molt important és que va convèncer als seus caps per comprar bàscules de ganxo portàtils per a registrar el seu pes en néixer i un any més tard. L’empenta de Burnside va continuar al llarg de la primera guerra mundial, que li va valer un OBE el 1918.
Però el seu major llegat va arribar dècades després de la seva mort, als 75 anys d’edat, el 1953. Aquests registres detallats, oblidats en els arxius del Hertfordshire County Hall durant dècades, han començat a canviar la manera en què pensem sobre les malalties. Usant les notes de Burnside, els investigadors han demostrat que la llavor de la malaltia en l’adult se sembra ja a l’úter i durant els dos primers anys de vida del nadó. Han posat de manifest que la nutrició d’un nadó durant els primers 1.000 dies després de la concepció influència respecte si gaudiran més endavant d’una vellesa feliç o bé afligida amb problemes de malalties del cor, diabetis, vessaments cerebrals i pulmonars.
La figura al capdavant de la recerca d’aquests orígens fetals de la malaltia és el professor David Barker, de la Universitat de Southampton. En la dècada de 1980, es va adonar de la similitud que hi havia entre el mapa de les malalties del cor a Anglaterra i el mapa que mostra la mortalitat infantil en l’any 1910 a les regions amb els nadons menys saludables. El nord-oest, al sud de Gal·les, la regió de West Midlands i el nord-est, eren punts d’accés per a les malalties del cor 60 anys més tard. Intrigat, ell i els seus col·legues van buscar registres que aclarissin aquest enigma i va donar amb el clau a Hertford, on les dades de Burnside restaven emmagatzemades des de 1911 fins al 1940.
Treballant amb un equip del Consell d’Investigació Mèdica, Barker va rastrejar 15.000 dels nadons nascuts abans de 1930 i es van comparar les dades del seu naixement amb les seves històries clíniques per a adults. Els resultats van ser sorprenents.
Els homes que tenien un pes baix en néixer, o bé un pes mínim al cap de l’any d’edat -i que, per tant, patien de mala nutrició- estaven en major risc de desenvolupar malaltia coronària en l’edat adulta. En les dones, un baix pes en néixer també es va vincular als accidents cerebrovasculars, encara que no hi havia cap relació amb el pes en el primer any de vida. Durant els anys següents van sorgir més vincles entre la nutrició primerenca i la salut. Els nadons amb baix pes en néixer tenien tendència a presentar major pressió arterial que els adults, artèries menys elàstiques, respostes a l’estrès alterades i eren més propensos a tenir bronquitis crònica. I l’estructura dels seus cors era diferent.
Les troballes van portar a la hipòtesi de Barker. Argumenta que hi ha finestres clau del desenvolupament entre la concepció i el segon aniversari d’un nen. Si la nutrició no és prou bona en qualsevol d’aquestes etapes, aquestes imperfeccions es desenvoluparan en la persona en edat de creixement. Tenint en compte els factors genètics i ambientals adequats, aquests ‘defectes de disseny’ faran que algú sigui més propens a la malaltia en el futur. Molts d’aquests moments crucials són al ventre matern. Però el cervell d’un nen, el sistema immunològic i l’esquelet continuen desenvolupant-se fins al voltant dels dos anys -són els 1000 primers dies que més importen.
La professora Caroline Fall de la Universitat de Southampton, que va participar en els primers estudis de Hertfordshire, va dir :
Sabem que quan està desnodrit el fetus comença a donar prioritat a les parts més vitals que amb les que és capaç de créixer amb la poca nutrició que té i que deixa en segon pla les parts que no necessita tant, com els músculs. Una manera d’aconseguir-ho és mitjançant la desviació de més sang cap al cervell, sacrificant així doncs la sang que va cap a la part inferior del cos. En el procés, acabes amb canvis en el desenvolupament dels òrgans abdominals clau com el fetge, els ronyons i el pàncrees, canvis en la capacitat per mantenir el sucre en la sang, la pressió arterial i de mantenir el colesterol sota control.
Els fetus desnodrits també poden desenvolupar sistemes hormonals danyats, el que augmenta el risc de malaltia. La nutrició en l’úter no només ve de la dieta d’una mare en el moment de l’embaràs sinó que també molts dels nutrients que necessita un nadó s’han pres de les reserves que s’han anat acumulant durant anys al cos de la dona abans de la concepció. I no és només que els nadons amb un baix pes extrem estiguin en perill. Qualsevol caiguda respecte el pes ideal en néixer està relacionada amb major risc de malaltia cardíaca més endavant en la vida -fins i tot per als nadons dins del rang de pes normal. Però els nadons grans no són immunes tampoc. Els majors de 9,5 lliures (4.3 kg) estan en major risc de diabetis i obesitat en el futur.
La idea que les condicions a l’úter influeixen en la nostra salut no és res de nou. Després de tot, els vincles entre el tabaquisme i els nadons petits, malalts, s’han documentat durant dècades. Però la idea que els nadons estan predisposats ja des de fa dècades cap a una mala salut per desnutrició era radical. Des d’aquests descobriments inicials de la dècada de 1980 l’Estudi Longitudinal Avon de Pares i Fills -una investigació en curs sobre la salut de 14.000 mares i els seus fills en l’àrea de Bristol- ens prové de més evidència dels orígens fetals de la malaltia. En l’estudi de cohort més complet del seu tipus s’ha demostrat que els fills de dones que guanyen massa pes durant l’embaràs tendeixen a ser més grassos, tenen major pressió arterial i nivells més baixos de colesterol “bo”.
També s’ha relacionat l’ansietat en l’embaràs amb l’asma en els nadons, i han demostrat que els nadons que neixen a finals d’estiu tendeixen a ser més alts de grans, probablement pel fet que les seves mares van rebre més vitamina D del sol. S’ha demostrat que el consum de peix blau en l’embaràs pot augmentar el desenvolupament visual dels nens i que els nivells més alts d’hormones sexuals masculines en la mare durant l’embaràs poden influir en si la seva filla és una noia poc femenina.
Com alguns investigadors estaven confirmant l’origen fetal de la malaltia, altres anaven més enrere. Usant l’estudi Avon, van trobar que l’estil de vida dels pares abans de l’arribada a l’adolescència pot afectar les oportunitats de vida dels seus fills. Els pecats dels pares realment es pot transmetre a les generacions futures.
El professor Marcus Pembrey, genetista a la clínica de l’Institut de Salut Infantil de Londres, treballant amb l’equip de Avon, va trobar que els homes que fumaven ja des de ben petits tenien fills que eren més grossos cap als 9 anys d’edat, fins i tot quan altres factors d’estil de vida, com ara l’ingrés familiar, es van tenir en compte.
L’evidència més sorprenent de que el medi ambient d’una generació influeix en la següent ha arribat des de Suècia. El professor Lars Byrgen, especialista en salut preventiva a la Universitat de Umea, va investigar els registres d’una parròquia remota de Överkalix al nord del país. La parròquia estava tan aïllada que, en el segle XIX, si la collita era dolenta la gent es moria de fam. Mentre que en altres anys que era bona la gent podia menjar fins la sacietat durant mesos.
Byrgen va trobar que els nens que varen passar per anys difícils en el període previ a la pubertat tenien néts que vivien durant més temps. Un subministrament abundant de menjar a mitjans de la infantesa, per contra, es va associar amb un risc quatre vegades més gran de mort per causes de la diabetis en el certificat de la mort dels seu néts .
Aquestes troballes dels suecs i britànics -que han estat posteriorment recolzades per estudis en animals- són profundes. D’acord amb l’estricta Teoria de Darwin, la selecció natural només pot reescriure nostres gens -no les experiències del dia a dia de la fam i la festa, el tabaquisme o la llum del sol. No obstant això, hi ha efectes ambientals ja documentats en una generació que semblen ser transmesos a les generacions futures. Què podria explicar aquesta confusió entre la naturalesa del que som originalment i el que finalment esdevenim?
Per a en Pembrey, és probable la resposta es trobi en una branca de recent desenvolupament de la ciència -l’epigenètica. En els 10 anys des que els científics van presentar el primer esborrany del Projecte Genoma Humà -la gegantina tasca en la qual els científics van registrar els 3 mil milions de lletres químiques que componen l’ADN d’un ésser humà- s’ha tornat cada vegada més clar que no només importa el que els gens que s’hereten dels pares, sinó també la manera com es controlen i s’expressen.
Aquest és el món de l’epigenètica . És l’estudi de la capa d’ interruptors químics i senyals que activen, silencien i posen ordre sobre els nostres gens. És el lloc on la naturalesa de l’home es topa amb el que esdevé a partir del seu creixement.
Pembrey sospita que els canvis hereditaris en l’expressió de gens es passaven dels avis fins als néts dels homes Suecs en el cromosoma sexual Y que porta l’espermatozoide.
”Ara tenim suficient evidència per dir que hi ha respostes trans-generacionals en els humans”, va dir. ”La idea que vostè comença des del mateix punt de partida durant la concepció i que la causa del baix pes en néixer o una placenta de diferent grandària és merament fruit de l’exposició a certs factors durant la concepció en endavant és gairebé segur que és un concepte erroni. Els òvuls i espermatozoides ja estan arribant amb un patró d’expressió gènica determinada per exposicions ancestrals”.
El mecanisme de com es transmeten els senyals a través de les generacions encara no està clar . Alguns canvis epigenètics són causats per un procés anomenat metilació de l’ADN. Un grup metil és una petita molècula que s’uneix a l’ADN. En el lloc adequat, pot desactivar un gen, o afectar el seu comportament. Altres són causats per modificacions de les histones, les proteïnes que ajuden a ‘empaquetar’ l’ADN en els nostres cromosomes. Els canvis epigenètics poden també implicar el micro ARN, uns brins de material genètic que juguen un paper crucial en el silenciament del gens.
Independentment dels mecanismes, Pembrey argumenta que té sentit des del punt de vista evolutiu per als nostres cossos enviar senyals sobre el medi ambient a través de les generacions. Si un nadó és concebut en un món de fam, llavors, evidentment, s’incrementaran les possibilitats de supervivència si el seu cos pot ser “preparat” abans del naixement.
Així que si els senyals es transmeten de generació en generació, i si els nostres nadons estan sent afectats per la dieta materna i l’estil de vida ja en el interior de la mare, quines implicacions té això per a la medicina?
Bé, per començar es planteja la possibilitat que l’epidèmia d’obesitat que sacseja el món occidental es pot veure afectada per la dieta de la infància dels ‘baby boomers’ i dels nadons de la guerra -i no només per l’estil de vida d’avui dia de menjar en excés i la manca d’exercici. També suggereix que l’estil de vida de la generació actual pot influir en la salut dels nadons nascuts 50 anys més tard. Això vol dir que la medicina preventiva no hauria de tractar només de millorar les oportunitats de vida pròpies d’un pacient, sinó també el futur de la salut dels seus fills i néts.
El professor Cyrus Cooper, director de la Unitat d’Epidemiologia del cicle vital a la mateixa Universitat de Southampton, estima que l’entorn prenatal i de la primera part de la infància contribueixen al 30% i el 40 % dels factors de risc de malaltia cardiovascular, i al voltant de 20% a 25% de l’osteoporosi i l’obesitat. El seu equip està desenvolupant un programa de salut pública per canviar els hàbits alimentaris dels adolescents per prevenir cor en el futur i la malaltia òssia.
“Una mare d’un rerefons socioeconòmic PRIVAT sovint té una dieta que no és òptima per al creixement del fetus en el seu interior”, va dir. “Hi ha, doncs, una tendència que conduirà a una mala pràctica de l’alimentació del lactant i el nen que desencadenarà en major risc d’obesitat cap als 4 anys de vida. Estem estudiant com podríem alterar l’elecció del menjar de les joves abans i durant l’embaràs, així com els mètodes per a corregir les deficiències de nutrients com la vitamina D.”
Una altra implicació és per a la medicina personalitzada -la idea que els tractaments han de ser adaptats per a satisfer la pròpia composició genètica d’un pacient. El treball sobre els orígens fetals i ancestrals de la mala salut suggereix que els doctors poden haver de mirar el seu component epigenètic, a més dels seus gens.
A principis d’aquest any, els investigadors del University College de Londres, finançats per la Fundació Britànica del Cor, van mostrar que un medicament, la timosina beta 4, pot ” preparar” un cor per reparar-se a sí mateix en cas d’un atac de cor. El condicionant és que ha de ser utilitzat abans d’una aturada cardíaca. Però si els metges saben a partir del perfil del pacient -incloent perfil epigenètic- que estava en alt risc d’atac al cor, se’l podria prescriure pel seu metge de capçalera per a preparar el seu cor, si de cas.
Però no és només sobre la salut preventiva. Als EUA, quatre fàrmacs epigenètics per al càncer han estat aprovats per la FDA. Diu Cooper:
“Ja sabem que la modificació de l’epigenoma pot ajudar en el tractament del càncer i hi ha un ampli marge per a la comprensió de si tal modificació serà d’ajut per a tractar altres trastorns. Aquests objectius farmacològics bé podrien estar en l’obesitat, l’osteoporosi i l’osteoartritis, tots els quals estan fortament lligats a la composició del cos.”
A l’Institut UCL de Càncer, el professor Stephan Beck està creant el mapa dels marcadors epigenètics en diferents tipus de cèl·lules -incloent aquelles amb i sense càncer- per veure quins contribueixen a la malaltia. Beck Diu:
“Estic bastant segur que arribarem al punt en el qual podem identificar la principal diferència epigenètica en aquestes malalties i on podem restaurar-la. Si ens fixem en el càncer, l’objectiu hauria de ser canviar el càncer cap a una malaltia crònica. Si poguéssim aconseguir que amb una punxada cada dia es mantingués el càncer sota control -com ho fa amb la insulina en la diabetis- la seva qualitat de vida milloraria enormement”.
