Els gens i la condició humana – Més enllà dels gens, la naturalesa a través del creixement i l’epigenètica

Fa unes setmanes vaig fer un resum dels continguts del primer tema del curs de genètica de la Universitat de Maryland que estic fent a través del Coursera (el podeu veure aquí). És un curs que m’està encantant, dels que he fet en aquesta plataforma d’ensenyament massiu online, per ara, potser seria el que més.

L’altre dia, mentre estudiava els continguts de la setmana 4, em va venir al cap que justament el dia anterior havia tractat amb dos companys dos dels temes que s’expliquen en aquesta entrega del curs: l’estrès i el seu impacte en l’organisme i les relacions humanes. A més, un altre tema que fa temps discutia amb una altra persona i que segur que més d’un us haureu preguntat alguna vegada, i que realment resulta molt desconcertant: Per què hi ha gent que tot i portar una vida d’excessos arriba a vell en bones condicions i altra gent que es cuida més no pateix la mateixa sort?.

El fet és que mentre veia els vídeos del curs em vaig adonar que calia crear un post sobre tot això. Poca gent dubta que moltes de les coses que ens passen venen dictades per una component genètica, una propensió ineludible a patir un determinat destí. Per això el motiu principal del post d’avui és mostrar la part “contrària”, que avui dia està pegant molt fort: la epigenètica, o el que és el mateix, com el nostre entorn ens condiciona i ens permet activar o desactivar certs mecanismes “ocults” en els nostres gens.  Per què aquest tema? Doncs perquè al final hi ha un vincle enorme entre el duo genètica/epigenètica i la salut, la nutrició i l’esport, temes tots d’interès del blog.

Ahí va, la traducció tal qual dels continguts de la 4a setmana del curs, titulada “Els meus gens no en són els culpables – la naturalesa del ser a través del creixement i la epigenètica” on, com es pot intuir, es tractarà el per què no només els gens influeixen en la nostra persona sinó també l’entorn que ens envolta, especialment durant la infància. Avui també és 100% traducció del curs i no hi ha cap interpretació per part meva.

En el post d’avui crec que hi ha algunes respostes a les següents preguntes:

• Per què un hàbit d’estil saludable no és la clau 100% de la salvació de tots els nostres problemes?
• Com, a la mateixa vegada, un hàbit d’estil saludable pot ser la clau per a evitar gran part dels nostres problemes?
• És possible que el que fem durant la vida ens afecti directament a nosaltres i a la nostra futura descendència?
• Fins a quin punt l’estrès pot ser un dels factors que ens està fent envellir prematurament avui dia?

Nota: En aquest text es fa referència diverses vegades a alguns dels experiments que es realitzen amb animals per tal de comprendre millor com funcionem els humans i què causa certes patologies. No hi ha imatges explícites ni res semblant però reconec que el tema pot resultar poc ètic i desagradable per a més d’un. Ahí queda l’avís. Sigui com sigui, crec que saber tot això juga en benefici propi.

Epidemiologia, atzar mendeliana i introducció al sistema límbic

En primer lloc, anem a parlar una mica sobre epidemiologia. Els epidemiòlegs són els científics que estudien les condicions mediambientals que causen les malalties, en contraposició amb els geneticistes, que n’estudien les causes genètiques. Els epidemiologistes tradicionalment han intentat esquivar la revolució genètica i, de la mateixa manera que els geneticistes, han fet algunes afirmacions transcendentals com, per exemple, que el 80% de la majoria de malalties i el 30% dels càncers es podrien prevenir canviant la dieta, fent exercici, controlant la ingesta d’alcohol i no fumant.

Però, tal com en Tim Spector descriu en el seu llibre publicat el 2012 ‘Identically Different‘ (Idènticament diferents), a part de reduir amb èxit el tabac, que causa al voltant del 30% de les morts per càncer, la majoria d’intervencions per part de la salut pública per a prevenir les malalties més comunes han fallat, fins ara. Hi ha hagut cert èxit en la incidència en l’asma, les al·lèrgies, la miopia i les malalties del cor, la diabetis, l’esquizofrènia, l’autisme i alguns càncers, però per ara no tenim una explicació convincent sobre com els factors ambientals n’arriben a afectar el curs.

Tal i com vàrem veure a la darrera lliçó, l’aïllament social i altres factors estressants contribueixen a algunes d’aquestes condicions degut a que debiliten el sistema immune. En canvi, altres factors de més rellevància als mitjans de comunicació, com l’alcohol, el cafè, el te, l’exposició al sol i l’exercici semblen tenir efectes relativament petits en comparació. I avui dia sabem que, tant si bevem alcohol, fumem com si fem exercici regularment, l’impacte que té està directament influenciat pels gens independentment de l’entorn. No?

Ara bé, sabem també que alguns exemples de factors de l’entorn sense una component estrictament genètica no funcionen de manera aïllada, i que depenen d’altres gens i de l’entorn. De fet, alguns gens només s’activen en resposta a certs estímuls de l’entorn.

No hi ha hagut massa noves idees en epidemiologia durant els últims 30 anys, i s’ha avançat poc per a intentar explicar exactament com els diferents entorns exerceixen el seu efecte i com interaccionen amb els nostres gens. Però això està canviant actualment, i en els últims anys aquesta temàtica ha esdevingut un dels tòpics més candents en biologia. Està candent degut a noves tècniques que ens permeten conèixer més sobre el tema. Una d’elles és la que s’anomena atzar mendeliana, o per simplificar, MR (de ‘Mendelian randomization‘). L’MR utilitza el nostre coneixement del gen humà per a intentar capturar com l’entorn i les nostres decisions en l’estil de vida ens afecten a la salut.

La darrera setmana vam comentar que alguns gens són protectors, protegeixen la salut. Bé, l’MR simplement consisteix en intentar trobar si realment importa per a les persones tenir bons o mals gens pel que fa a aquest tret en particular. Si es troba, això pot aclarir idees fins ara en conflicte a través dels estudis epidemiològics. (Veure publicació relacionada)

Per exemple, durant molts anys s’ha pensat que les lipoproteïnes d’alta densitat (HDL), l’anomenat “bon colesterol” ens pot prevenir d’un atac de cor. Però estudis realitzats el 2010 de gran escala sobre medicaments que incrementen els nivells de tal bon colesterol no han pogut mostrar tal benefici (nota: potser no miren el que cal mirar). L’MR els podria haver estalviat l’esforç. Hi ha un estudi realitzat per computadors durant el 2012 i que analitza les dades de 170.000 persones que han participat en altres estudis i que mostra que tant en persones amb bons o mals nivell d’HDL i diferències genètiques tenen el mateix risc de patir un atac de cor.

Un altre exemple: estudis epidemiològics anteriors no han tret aigua clara sobre la relació que hi pot haver entre mares que beuen alcohol durant l’embaràs i com afecta al coeficient intel·lectual (IQ) dels seus nadons. Això probablement és perquè les dones que no beuen durant l’embaràs estan més lúcides que les que si ho fan, i això es transmet als nadons a través dels gens. Això camuflarà els possibles efectes del beure. També s’observa que els bevedors compulsius presenten més incidència d’obesitat i de ser també fumadors empedernits. Així que com podem saber que les diferències en IQ són a causa de l’alcohol i no del tabac? Com se separen aquests dos factors que poden portar a confusió?

L’MR ens resol aquest problema: s’ha vist que les dones que tenen versions que funcionen millor de l’enzim anomenat alcohol deshidrogenasa, que descomposa l’alcohol ràpidament, tenen nadons en promig amb un IQ 3.5 punts superior que les mares que aquest enzim no el tenen funcionant de manera òptima. Però això passa només si les mares varen beure durant l’embaràs. La metabolització ràpida de l’alcohol va prevenir la pèrdua d’aquests 3.5 punts de promig de IQ, però cal notar que l’estudi no mostra com d’alt podria arribar a ser l’IQ dels nadons si no s’ha consumit mai alcohol. Però, sigui com sigui, ara sabem que l’alcohol afecta el coeficient intel·lectual així que, per a què ens hauriem d’arriscar?

En anteriors lliçons amb el Dr. O’Brien hem mencionat l’epístasi. No hi ha cap gen que visqui aïllat. Els gens juguen en equip, han d’integrar les seves activitats per tal de formar teixits, òrgans i l’enorme confederació dels més de 10 trilions de cèl·lules que conformen el nostre organisme. I aquests 10 trilions de cèl·lules han d’interactuar amb l’entorn. Això significa que necessitem gens que integrin les diferents funcions del cos entre sí, incloent el cervell, i que llavors integrin el cos com un sol en l’entorn. La majoria del que té lloc pel que fa als gens té a veure amb la seva regulació, i en molts casos aquesta regulació està controlada per l’entorn. La pregunta, llavors, és: com pot l’entorn activar o desactivar els gens? Com a exemple, veurem el cas de la hormona anomenada cortisol, sobre la qual el Dr. O’Brien ja ens ha explicat algunes coses anteriorment (i al blog!).

Quan tenim alts nivells de cortisol circulant a les venes estem, per definició, sota estrès. Potser recordes de lliçons anteriors que hi ha un mecanisme al cervell que reacciona davant les situacions de perill: dos estructures amb forma de mongeta situades als lòbuls temporals del cervell, l’amígdala, una a cada costat, i justament davant de l’oïda. Formen part del que s’anomena el sistema límbic, que està involucrat en la memòria i les emocions. És una part ancestral del cervell, i la compartim amb altres animals. L’hipotàlem i l’hipocamp es poden veure en la següent figura, i formen, junt amb l’amígdala, part del sistema límbic.

L’hipotàlem, que descansa just sota l’amígdala, ajuda a vincular el sistema nerviós amb el sistema hormonal. Té un munt de connexions neuronals cap al còrtex cerebral i l’amígdala. I si el teu còrtex pensa en coses estressants, o experimentes esdeveniments que et pertorben, tant ell com l’amígdala enviaran senyals al hipotàlem per a que, a la seva vegada, mani a la glàndula suprarenal que segregui cortisol al torrent sanguini. Acabem de dir que un pensament estressant pot causar una pujada de cortisol. Però la majoria d’animals no tenen un còrtex cerebral, per tant per a ells, només un esdeveniment donat del món exterior pot causar aquesta resposta, per exemple quan un altre animal el persegueix. En canvi, no són afectats per horrors del passat.

Però el ser humà és diferent, degut al nostre gran còrtex cerebral, connectat per multitud d’axons en el sistema límbic. L’estrès pot venir causat, en el nostre cas, per les coses en les que pensem. Quan ens enfrontem a alguna cosa que ens fa por, o bé tenim un ensurt, olorem alguna cosa que ens evoca un esdeveniment passat traumàtic, hem de confrontar alguna cosa que ens fa por, escoltem una persona que no ens agrada o ens hem d’enfrontar a algú que odiem o a qui tenim por. O simplement pensem en el pitjor que ens podria passar en un moment determinat, tot això activa el sistema límbic del cervell, i causa que la glàndula suprarenal segregui cortisol.

El cortisol i els seus efectes en els gens

El cortisol afecta gairebé cada sistema del cos. Literalment integra el cos i la ment alterant la configuració del cervell. Alguns dels gens que activa el cortisol són importants per tal d’alliberar energia acumulada, el que ens ajuda en la capacitat de reaccionar davant un esdeveniment, ja sigui confrontar-lo o fugir. Massa cortisol durant un període prolongat de temps pot portar a malalties del cor, depressió i susceptibilitat a infeccions degut a que el cortisol suprimeix el sistema immune.

Potser recordes de la lliçó de la setmana anterior que per a la nostra espècie, l’aïllament social és increïblement tòxic i que ens xafa el sistema immune. Segurament el cortisol té bastant a veure amb tot això. També és per aquest motiu que la gent que viu estressada en època d’examens tenen més probabilitat de desenvolupar els símptomes de la grip, les infermeres més probabilitat d’agafar un herpes labial i la gent que pateix ansietat és més susceptible a tenir brots d’herpes genital. El cortisol fa el que fa a través de l’activació o desactivació de certs gens, però només afecta a gens a les cèl·lules que tenen receptors del cortisol en elles. És el complex de receptors del cortisol els qui actuen conjuntament atrapant els gens i apagant-los o encenent-los.

El cortisol és una hormona esteroide. Potser recordes que hem parlat anteriorment d’una altra hormona esteroide, la testosterona. Sent ambdues lípids, poden passar a través de la membrana cel·lular, que també està composada per lípids: és com un greix que es dissol en un altre. Tant el cortisol com la testosterona són simplement petites molècules que es fan a partir del colesterol. Com pots veure en la següent figura, tenen una estructura força similar. No serviria si la cèl·lula les confongués.

La testosterona és, a grans trets, la hormona que li diu a les cèl·lules que es troben en un cos masculí. El cortisol en canvi significa que estem sota un atac o que pel que sigui, ens trobem en situació d’estrès. El preu que cal pagar per tal de disposar d’aquest tipus d’hormones tan simples i fàcils de sintetitzar és que els seus receptors han de ser força sofisticats, de manera que puguin reconèixer les seves respectives hormones i no barrejar-les. Dona una ullada a la següent figura:

Així és com funciona: La hormona esteroide passa a través de la membrana plasmàtica, i si la cèl·lula té el tipus de receptor adequat, llavors la hormona “s’enganxa” a ella. Un cop el cortisol està enganxat al seu propi receptor, el complex el reconeix i s’enganxa a seqüències d’ADN en els promotors de gens relacionats amb l’estrès, i els activa, de manera que es produeixin proteïnes relacionades amb el mecanisme de l’estrès. Algunes d’aquestes proteïnes activen altres gens, que a la vegada pot ser que activin altres gens. Directa o indirectament, el cortisol pot acabar activant centenars de gens.

El això ens està volent dir és que, tot i que estem clarament ensamblats per proteïnes pels nostres gens, com i quan molts d’aquests gens s’activen dependrà de què ens succeeixi a la vida. Els esdeveniments externs, o el nostre comportament conscient pot activar aquests gens. Patir por quan veiem una pel·lícula de terror pot activar gens!

Tingues present que l’entorn no té el seu inici quan naixem, sinó abans. L’entorn compartit entre la mare i el fetus pot tenir conseqüències a llarg plaç. Durant 9 mesos, mantenim un vincle molt íntim amb el sistema circulatori de la nostra mare. D’on ve la nutrició del fetus, les hormones i l’oxigen? De la mare.

En estudis amb ratolins s’ha vist que quan un ratolí femella està sota estrès i produeix cortisol, aquest passa a través de la placenta i arriba a l’embrió. Una mare estressada significa que la cria està exposada a alts nivells de cortisol, el que inhibeix el creixement del fetus: per tant acaba naixent amb un cervell més petit. Hi ha evidència de que això també passa en humans i, com a mínim en ratolins, s’ha vist que els efectes són irreversibles.

De què va tot això? Quan un animal segregarà més cortisol? Quan la seva vida corri perill. En aquest instant, l’organisme té millors coses de les que preocupar-se que no pas altres més crítiques a llarg termini, com el creixement dels ossos o mantenir el funcionament del sistema immune. No es preocupa d’això en aquest moment ja que per començar, en aquest instant no està segur ni de si arribarà aquest moment. per aquest motiu, si ets un fetus i la teva mare està exposada a l’estrès constantment, acabes desenvolupant-te menys. Les parts del cervell involucrades en la percepció del cortisol, com l’hipocam, del que hem parlat abans, acaben particularment petites, i això té importància perquè l’hipocamp és una regió del cervell important per a l’aprenentatge i la memòria.

A part del que ja hem vist, està involucrat en el sistema de retroalimentació negativa hormonal. Els receptors del cortisol al hipocamp activen una mena de “fre de mà”, que talla la producció de cortisol en resposta a nivells elevats, però si l’hipocamp esdevé més sub-desenvolupat, acabes amb menys capacitat per a disparar aquesta senyal i rebaixar els nivells de cortisol. De fet, el cortisol és vist com el culpable d’atrofia a l’hipocamp en gent que ha experimentat estrès molt sever tal com desordres post-traumàtics (PTSD). Veterans de la guerra del Vietnam amb PTSD mostren un 20% de reducció en el volum del seu hipocamp comparat amb veterans que no pateixen aquests símptomes. Això importa, ja que durant l’estrès l’hipocamp quan rep cortisol és l’encarregat de recuperar les nostres memòries de manera ràpida per a fer que puguem reaccionar amb rapidesa, però massa exposició constant al cortisol causa que les mateixes memòries traumàtiques ens passin una i altra vegada pel cap, causant precisament aquests símptomes d’estrès post traumàtic.

En un orígen teníem lleons, tigres i ossos dels que havíem de fugir en moments puntuals, després van arribar altres homes apuntant-nos amb objectes de metall, i avui dia el que trobem són dates d’entregues de projectes, embussos a les autopistes i crisi, en règim constant.

L’estrès causat constantment per aquests motius pot ser molt dur en el cos. Pot causar depressió, ansietat, major susceptibilitat a caure malalt, i fins i tot pot reduir la nostra esperança de vida. El filòsof Hobbes va escriure que la vida humana sense civilització era “solitària, pobre, repugnant, brutal, i curta”. I probablement era pobre, repugnant, brutal i curta, però rarament seria solitària. Això és probablement un estrès modern, i potser el pitjor al que ens podem enfrontar, ja que és poc natural per a la nostra espècie. D’altra banda, segurament també es incorrecte pensar que el nostre estil de vida modern produeix molt d’estrès prolongat que no era habitual en la prehistòria i que llavors ens enfrontàvem a ratxes curts d’estrès amb les que podriem lidiar fàcilment.

Compartim un 94% del genoma amb els babuins, i el treball d’en Robert Sapolsky -Neurocientífic de la Universitat d’Stanford- ens ha ajudat a comprendre a través d’una tropa de babuins estudiada a l’est de l’Àfrica com podem colpir amb l’estrès. Els babuins no tenen massa pressió de depredadors i només els hi cal dedicar 3 hores al dia a satisfer la seva ingesta de nutrients, el que els porta a tenir unes 9 hores de temps lliure per interaccionar entre ells, la qual cosa els fa acabar establint pressió entre els membres de l’espècie. La conclusió és que són com nosaltres: no reben la majoria del seu estrès de lidiar amb depredadors o amb la fam, sinó de competir entre ells.

Igual que la resta de mamífers, els babuins pateixen supressió del sistema immune degut a l’excés de cortisol, i igual que nosaltres, la seva biologia està sovint a la mercè del seu comportament. Un babuí jove s’uneix a una nova banda e intenta pujar en l’escala social del seu grup. Adoptarà un comportament agressiu i sota alts nivells d’estrès es podrà comprovar que efectivament, té alts nivells de cortisol. El seu sistema immune en patirà les conseqüències, i a part de presentar un recompte de glòbuls blancs una mica més baix i més malalties, també experimentarà un enrasat de les artèries. La qual cosa ha estat vinculada, efectivament, a nivells elevats de cortisol.

Ambdós aspectes -cortisol elevat i baix sistema immune- suggereixen que les plaques grasses i les arteries obstruïdes podrien ser causats tant per infeccions per culpa de bacteris com per aspectes de la dieta. Entre els monos del zoo, aquells que estaven a l’últim lloc de l’escala social del grup i patien els abusos dels demés presentaven més cortisol així com sistemes immunes més febles i pitjor salut arterial.

Tanmateix, els babuins tenen cervells baixos en serotonina -la “hormona del benestar”-. Potser recordes que en lliçons anteriors hem parlat sobre la serotonina i de com els animals que tenen una percepció elevada del seu estatus tenen nivells alts d’aquest neurotransmissor. Doncs bé, som molt similars als primats ja que com més baix ens sentim en el nostre entorn social, menys control tenim sobre les nostres vides i més estrès patim, més baixos són els nostres nivells de serotonina i més alts els de cortisol.

De fet, els estudis amb els primats coincideixen amb estudis fets a Amèrica i el Regne Unit que varen trobar que l’estatus d’una persona en el seu àmbit de treball tenia més capacitat de predir com de probable és que pateixi un atac de cor, més que la obesitat, el fumar o la pressió elevada. Si estàs al cap de tot de la feina, ets el jefe i estàs algo gras, tot i així tens menys probabilitats de patir un atac de cor que si estàs prim però ets un subordinat. Com pot ser? Igual que en els primats, s’ha vist que els nivells d’estrès no corresponen exactament a la càrrega de treball sinó més aviat al grau en que un està o se sent ordenat pels demés. Quan un sent que no té control de la seva vida i està estressat, això significa alt cortisol, i l’alt cortisol causa la supressió del sistema immune.

Hereten els fills les experiències dels pares?

Això hagués semblat una pregunta ingènua 15 anys enrere. Avui dia, la resposta es sí. Sabem que si estem sota estrès prolongat, mengem molt poc, fumem, o si estem exposats a toxines, podem adquirir característiques especials relacionades amb aquests trets i passar-los a les següents generacions: els nostres fills i, fins i tot, als néts.

La idea de que la epigenètica -tal com es diu- implica que els pares no només passen els seus gens als seus fills sinó que també passen subtils diferències en la manera que aquests gens operen, és una de les àrees d’estudi de l’àmbit científic que està creixent més ràpidament.

No podem experimentar amb persones en un laboratori, però disposem d’alguns experiments accidentals relacionats amb esdeveniments històrics que ens permeten tenir maneres d’estudiar els canvis epigenètics. Si ens remuntem a l’hivern de 1944-1945, els Nazis tenien Holanda ocupada. En un moment on no tenien amb prou feines provisions, els Nazis van aclaparar tot el menjar per a ells mateixos. Això es coneix històricament com el “Hongerwinter” (l’hivern de la fam).

Holanda va passar de ser un país Europeu ric i ben nodrit a viure en una situació de sobreviure amb menys de 1.000 quilocalories al dia. 18.000 persones van morir de desnutrició. Què va passar amb els fetus que s’estaven gestant en aquell moment? El que va passar va ser un fenomen conegut com “programació fetal“. Aquests fetus van reprogramar el seu metabolisme durant el segon i tercer trimestre.

Els fetus, mentre estaven a l’úter estaven fisiològicament preguntant: “com està l’entorn allà fora?”. I bé, no estava precisament entrant molt aliment, així que van reprogramar el seu metabolisme per a resultar més estalviador: un metabolisme dissenyat per a emmagatzemar millor els nutrients. Com a conseqüència, si li dones una mica de sucre a un fetus com aquest, durant la resta de la seva existència procurarà no malgastar-lo i l’emmagatzemarà. Si li dones sal, no la eliminarà en la orina, la guardarà en reserva.

Com es comporta un metabolisme conservador com aquest un cop el posem davant d’una dieta occidental? El cos intenta resultar el màxim d’eficient guardant calories, ja que no eren molt abundants durant el desenvolupament. Això funciona bé, fins el dia que, de sobte, tens tot el menjar que necessitaries, i més. Quan disposes de massa calories, o fins i tot quan disposes de les justes, el teu cos no pot deixar d’emmagatzemar-les. Això causa que acabem patint un rang de desordres que inclouen l’obesitat i la diabetis.

Que podem dir sobre el moment de l’embaràs? Per un determinat nombre de menjar adquirit per la mare, aquesta mare és excepcionalment eficient reservant-lo per a ella mateixa, així que el bebè acaba lleugerament desnodrit. Importa tot això pel que fa a com era la nostra vida quan érem només un fetus? Tothom que hagi tingut fills o reflexioni sobre que algun cop ha sigut un fetus, pot trobar aquest tema una mica angoixant, però potser també ens pot fer adonar de com adaptativa pot arribar a ser la programació fetal a la natura – el fetus s’adapta a unes condicions del món captat per la mare en el qual sembla bastant probable que ell mateix acabarà creixent.

La pregunta és llavors: quin és el mecanisme que permet a la fisiologia respondre a l’entorn? Per a ajudar-nos a respondre a aquesta pregunta, aquí va una revelació sobre la genòmica: per tal que puguis conèixer el teu propi genoma, cal que tinguis primer accés a l’ADN dels teus pares. A finals del 2009, els científics de deCODE, una companyia que s’especialitza en l’anàlisi del genoma humà, va reportar que en algunes malalties comunes, d’on venia l’al·lel causant -si del pare o de la mare- feia la diferència.

En altres paraules, un al·lel pot predisposar algú a patir diabetis de tipus 2 quan ho hereta del pare, però el mateix al·lel podria protegir-lo de la mateixa patologia quan l’hereta de la mare. Això ens diu que els genomes masculins i femenins es modifiquen a nivell químic de diferents maneres. Un munt d’altres examples s’han trobat on gens clau són activats o no depenent de si s’han heretat d’un o altre progenitor, i en l’argot de la genètica diem d’aquests gens que són “impresos”.

La impressió genòmica és un exemple extrem d’epigenètica. L’epigenètica és l’estudi sobre com l’activitat dels gens pot ser alterada sense canviar el codi genètic en sí mateix. És una paraula que ve del grec, la partícula “epi” significa que “està per sobre de la genètica”, o sigui s’hi afegeix, no és que funciona “en comptes de”. En els últims anys l’epigenètica ha emergit com a tema consistent en els principals medis degut a com pot explicar certs àrees de la genètica.

Hi ha una visió generalitzada de que un determinat tret ha de ser o bé determinat pel que som (per naturalesa) o pel que fem. Hi ha un munt d’arguments sobre això circulant allà fora. Penso que, en la nostra cultura, ens agrada pensar que o bé tot ho aprenem o bé naixem sabent-ho. Sovint, pensar que una mica de cada podria ser la realitat no sembla una manera convincent d’explicar-ho. L’epigenètica s’encarrega d’aclarir part d’aquest dilema sobre si naixem o ens fem amb determinats trets. Fixa’t que no he mencionat en cap moment la paraula “contra” pel que respecta a nàixer o fer-se. Els científics ja fa unes dècades que han abandonat aquesta idea del “naces o te haces” tot i que pugui haver persistit en la visió general del públic.

La gran inspiració de l’epigenètica és que els gens són agents de qui som i el que esdevenim, a la vegada. La manera en que l’epigenètica i l’impressió dels gens succeeix és a través de la metilació (com ja vam veure unes setmanes abans): l’addició d’un grup metil, un àtom de carboni i tres d’hidrògen, a unes bases particulars de la seqüència de l’ADN, actuen com a instrucció per a desactivar un gen. Això vol dir que la seqüència de l’ADN no canvia, però que el seu accés sí canvia a nivell bioquímic en funció de les necessitats, i que a sobre, això es pot passar als fills i néts.

Un petit incís sobre biologia per a aclarir aquesta figura (veure post anterior!):

L’accés al ADN canvia afegint grups metil al ADN o a nivell químic modificant les proteïnes anomenades histones que envolten al ADN. Tenim 6 milions de nucleòtids en una cèl·lula, que si els despleguéssim farien una alçada de quasi bé 2 metres. Només el de cada cèl·lula individual. Ser capaços d’enrotllar el ADN al voltant d’aquestes histones és una resposta evolutiva a cóm emmagatzemar tanta informació en un nucli tant petit. Si l’ADN es metila llavors esdevé tant encalaixonat que no s’hi pot accedir, i cap de les proteïnes necessàries per a activar el gen poden arribar a ell.

El Dr O Brien ens ha dit anteriorment que pensem en l’ADN com si fossin paraules d’un llibre. Podríem alterar el significat de la història si agafem i arranquem pàgines del llibre, però en certa manera, no hem canviat cap paraula per una altra, però el fet de no poder-ne llegir un conjunt d’elles canvia la historia totalment. Doncs bé, la metilació és el procés que impedeix a la cèl·lular “llegir” els seus gens.

Arribats a aquest punt, pots pensar que sona bastant a males notícies això de que es pugui denegar l’accés a tot un conjunt de gens, però no té per què ser necessàriament així, ja que al final l’activitat dels gens i com ens afecta depen totalment del context. Per exemple, si som una cèl·lula cerebral, la última cosa que voldríem seria que proteïnes relacionades amb els músculs o el fetge es creïn dins nostre. Per tant, ens interessaria que els gens que portin a terme aquest procés estiguin fortament metilats, de manera que no s’expressin.

Què esdevé metilat, com i quan bé, naturalment, determinat per la evolució. El còrtex pre-frontal del cervell humà està molt menys metilat que el d’altres primats, per la qual cosa hi ha molta més activitat genètica en els nostres cervells. Això suggereix que diferències en el procés de metilació podrien ser una prova important a tenir en compte per a desgranar els secrets de la evolució del cervell del ser humà, però per contra, també ens fa més susceptibles al càncer que a la resta de primats.

Els càncers acostumen a perdre la majoria de capacitat de metilació del seu ADN, de manera que tot tipus de gens s’activen, incloent gens que donen instruccions a la cèl·lula de dividir-se. La divisió cel·lular incontrolada és el que fa els càncers tant perillosos. En el càncer hi ha una component d’alteracions en l’ADN que tenen lloc en cadascun de nosaltres, però també hi intervenen patrons de metilació del ADN que es passen cap avall a les successives generacions. Estem familiaritzats amb la idea de canvis hereditaris propiciats per mutacions espontànies del ADN però ara també sabem d’aquest tipus d’herència, no tant vinculada al ADN.

La metilació respon al nostre entorn

Ara podries estar pensant: i tot això quina importància té? Que més dóna si els gens s’activen per metilació o per mutacions de la base seqüencial? El motiu transcendental aquí és que la metilació respon a l’entorn, causant una mena de gran joc continu on el binomi entorn-gens interaccionen entre ells de tal manera que les nostres experiències a la vida puguin acabar sent transmeses a les següents generacions.

Així doncs, coses com la dieta poden canviar la nostra no-herència del ADN a través de la metilació. La gent que va estar exposada a la fam durant l’hivern de la fam alemany va experimentar menys metilació d’un dels gens involucrats amb l’IGF-2, responsable de controlar com utilitzem el sucre i també del desenvolupament de l’embrió i la placenta. Aquest fet es va verificar en els individus quan tenien entre 40 i 50 anys la qual cosa demostra que els efectes van persistir més enllà del període in utero.

En altres paraules, les circumstàncies durant l’embaràs t’afectaran més endavant durant tota la teva vida a través de la metilació. Patir fam és, òbviament, un cas extrem de canvi nutricional, tots els nutrients esdevenen escassos, però ens ha resultat de gran utilitat als científics per a fer-nos adonar de com la nutrició pot canviar la nostra epigenètica. Per exemple, els científics suecs han trobat que si la nostre avia o avi van patir fam, tindrem menys probabilitat de mortalitat que no pas si van viure en l’abundància, però que això només aplica si som del mateix sexe que l’avantpassat que va incórrer en l’abús.

Un estudi de seguiment a Anglaterra va mostrar que pares que varen fumar durant la infantesa van causar que la seva descendència fos estadísticament més obesa, però només si eren nois, no noies. Aquesta mena d’estudis suggereixen que la metilació està tenint lloc al cromosoma X o Y, però no està clar com ni on. Tot just estem començant a desgranar els possibles mecanismes.

Un dels grans problemes és que resulta difícil experimentar amb gent i que els senyals epigenètics són difícils de detectar en estudis epidemiològics i genètics tradicionals. Aquest és el motiu pel qual ens ha portat tant de temps adonar-nos de tot això. El que els científics si poden fer és fixar-se en els ratolins. Els ratolins són el model genètic de preferència en el moment de realitzar estudis de fisiologia humana, ja que la majoria del que és cert en un ratolí també és cert en nosaltres. Per això els ratolins tenen bastant a dir en l’estudi de l’obesitat humana com a epidèmia ja que, igual que nosaltres, els ratolins obesos tenen un risc incrementat de patir malalties del cor, diabetis i càncer.

En la següent imatge podem veure dos ratolins que, ho creguis o no, són genèticament idèntics. No ho semblen aparentment; de fet no s’assembla ni que pertanyin a la mateixa espècie de ratolins, però ho són. Són un tipus de ratolí anomenat agouti, precisament perquè porten una variant del gen agouti que fa aquests ratolins que siguin tant rossos a la vegada que voraços (súper guerrers! xDD) . L’any 2000, Randy Jirtle, professor de la Duke University i el seu alumne de post-doctorat Robert Waterland es van dedicar a veure si podien canviar el destí genètic d’aquest tipus especial de ratolins.

Van trobar que el gen agouti es pot desactivar per metilació. Naturalment, els ratolins amb el gen agouti segueixen sent genèticament idèntics als seus homònims rossos i obesos, però acaben mostrant un pelatge marró i són prims, degut a la metilació del gen. Encara més, no mostren la predisposició dels seus pares a patir càncer i diabetis i viuen bastants més anys. Això demostra que en aquests casos els efectes del gen agouti s’han pogut eliminar totalment. Com pot ser això? Altre cop, la resposta està en la nutrició. Típicament, quan els ratolins agouti -obesos i groguencs- tenen una camada, tots els fills són idèntics als pares, igual de rossos i obesos com si d’un globus groc es tractés. Però en els casos on la mare va ser alimentada amb donants de grups metil dues setmanes abans de l’aparellament i també durant l’embaràs i la lactància, van donar descendència amb pelatge marró i amb un pes normal.

Els donants de grups metils es troben en molts aliments, incloent ceba, all, remolatxa, aliments rics en vitamines B, i en alguns suplements o aliments rics en àcid fòlic que sovint es recepten a les dones embarassades. D’alguna manera, tota dona que s’ha suplementat amb àcid fòlic durant l’embaràs ha participat en un experiment epigenètic de la vida. Un experiment que pot no afectar a tothom de la mateixa manera. Les nostres seqüències d’ADN són diferents, així que els nostres patrons de metilació ho seran també. Pot haver-hi el potencial de suprimir gens beneficiosos, però no ho sabem prou com per a afirmar-ho.

Els científics utilitzen actualment aquests ratolins agouti per a provar com un ampli ventall de canvis en la dieta, substàncies químiques a les que estem exposats i altres factors mediambientals controlen l’activitat dels gens en animals, que probablement es traslladi als humans. Estan cercant condicions que alterin la metilació, i que per tant esdevinguin en un decantament de la balança cap a que s’activin els gens, o es desactivin. El que han trobat és que bona multitud de substàncies químiques, l’estrès i altres factors interfereixen amb la metilació, de moment hem vist com poden decidir si els ratolins són rossos o no i l’impacte en el futur de la seva salut, de vegades amb resultats inesperats.

El 2012 el grup de recerca d’en Jirtle va reportar que radiació de baix nivell enviava senyals a les cèl·lules que causaven que es desactivés l’activitat del gen agouti, fent de igual manera que els ratolins esdevinguessin més sans.  Certes vitamines i minerals antioxidants són capaços d’interferir amb aquesta senyal, de manera que al seguir prevenint la metilació del gen agouti, els ratolins segueixen esdevenint menys saludables.

En una entrevista, Jirtle comenta que en un inici no va rebre aquest resultat com a algo gaire esperançador, precisament. Diu:

“A ningú li agradarà sentir de sobte que un baix nivell de radiacions podria ser fins i tot beneficiós i que el que hi ha a les pastilles de suplements vitamínics en que confiem podrien ser perjudicials”. Però en tot cas, això ens suggereix que la radiació a baix nivell podria ajudar a modular el sistema immune alterant la metilació del ADN en les cèl·lules immunes, i això és molt interessant de conèixer. Podria significar que uns petits nivells de radiació podrien resultar beneficiosos per a alguns de nosaltres. Qui ho hauria d’haver dit?”

Alguns altres resultats dels experiments del grup de recerca d’en Jirtle són bastant pertorbadors. El bisfenol A (BPA) és una substància química que es troba en la majoria de plàstics. Cada any se’n produeixen milions de tones i el 95% de nosaltres en tenim nivells detectables a l’orina. El grup d’en Jirtle va trobar que el BPA bloqueja la metilació dels gens dels ratolins agouti de manera que més part proporcional de la seva descendència desenvolupa els trets característics del gen agouti.

Amb l’augment de la obesitat als EEUU coincidint amb l’aplicació massiva de BPA en tot -des de les ampolles d’aigua fins a les fundes dentals- s’ha postulat que podria no ser simplement casualitat. Hi ha també un consens general entre els experts de que la incidència d’autisme està en creixement avui dia a la població. El BPA altera la metilació en el cervell dels ratolins fent que les cries siguin més introvertides. Un altre estudi en primats que havien sigut alimentats amb BPA va trobar que les cries presentaven símptomes similars als del autisme.

Més males notícies: en ratolins, el BPA en els mascles afecta la qualitat de l’esperma i es passa epigenèticament aquest canvi a, com a mínim, tres generacions posteriors. I això és resultat només del BPA. Fins al moment, diversos grups d’investigació han documentat nivells mesurables d’efectes de substàncies tòxiques de l’entorn com per exemple els pesticides.

Més exemples: Un estrogen sintètic usat en algunes pastilles anticonceptives en ratolins s’ha demostrat que va augmentar la probabilitat de patir càncer de mama en filles, netes i besnétes. El vinclozolin, un fungicida, s’ha demostrat capaç de reduir la fertilitat en mascles fins a la cinquena generació de la descendència. En el passat, s’assumia que les variacions entre gent que tenien cert risc de patir malalties degudes a factors químics del medi ambient depenien solament de la variació genètica en les proteïnes implicades en el transport, metabolisme i excreció d’aquestes substàncies. Doncs bé, en el futur sembla que els estàndards en nivells segurs hauran de tenir en compte també tot aquests factors epigenètics, també.

Hi ha algo de bo en tot això de que els nostres interruptors epigenètics siguin fàcils d’alterar. És un consol que en Jirtle i companyia hagin trobat que donar als ratolins agouti substàncies donats de grups metils contraresta la reducció de metilació del ADN induïda pel BPA. També varen trobar que un constituent dels productes de la soja, la genisteína, prevenia un increment en el nombre de descendents malaltissos.

De moment encara ningú pot explicar exactament com la informació epigenètica es transmet d’una generació a l’altra, però les proves de que disposem fins al moment apunten al rol de RNAs diminuts anomenats piRNAs que dirigeixen proteïnes modificadores a acoblar-se a grups metils. (Nota meva: recordeu la leptina i els seus receptors? el mecanisme que podria ser el responsable de dirigir l’estatus energètic de tot l’organisme? doncs sembla ser que la seva “configuració” podria iniciar en els primers moments de vida del nadó a través de la lactància, és a dir, en aquesta primera connexió és el moment en que el nadó pren la primera llet de la marei rep el coneixement del seu entorn!)

Per a acabar (hi ha més, però ho deixo aquí ja), crec que l’últim paràgraf del capítol 4, setmana 4 del curs és clau:

El que resulta clar a través d’estudis epidemiològics en persones i d’estudis moleculars amb animals és que els períodes pre-natal i pre-adolescència són moments claus en els que l’epigenoma és molt susceptible a ser alterat per factors externs, tals com l’estrès emocional o el tabac.

Aquests factors ens afectaran posteriorment a la vida i afectaran a les malalties que els nostres fills poden arribar a desenvolupar. D’alguna manera, dirigiran la trajectòria de la vida de la nostra descendència i la de la seva pròpia descendència en un futur més llunyà.

El que la gent jove d’avui dia està fent és escriure el mapa de malalties que afectaran el món d’aquí a 100 anys. Per a nosaltres, el mapa ja fa temps que ha estat escrit fa temps.

Termes relacionats:

• Salut
• Nutrició
• Dieta
• Exercici físic
• Bacteri
• Bisfenol A
• Leptina