Fa un temps que no dedicava una entrada a la leptina, l’hormona mestra quan es tracta de regular el metabolisme energètic de l’organisme. De fet, mai li he dedicat una entrada com mereix sinó que, més aviat, n’he anat fent menció sobre la marxa.
He pensat que la leptina mereix un capítol bàsic sobre el qual fer girar la resta d’entrades que he publicat fins ara. Per això, m’he basat en …
Actualització 2017
Si veus aquest quadre de text significa que en aquest espai hi havia informació que a data d'avui considero de poc rigor científic, inadequada o simplement poc rellevant, esbiaixada o de poca rellevància per a la població general.
Filtre 2017: Un dels blogs inicials on vaig aprendre sobre el rol de la leptina cap allà el 2013 avui dia el considero una font de pseudociència. Per a una explicació senzilla (una mica més vinculada amb el món del fitness), recomanaria algun dels llibres d’en Lyle McDonald, que explica força bé el seu rol. Mantinc l’entrada més que res per donar a conèixer el rol de la leptina i per que, en certa manera, crec que la informació segueix sent més o menys vàlida (potser una mica massa de “bombo”), però tingues present que al final del dia tot el que nosaltres podem fer és portar un estil de vida saludable (nutrició equilibrada i exercici físic). Informació bàsicament acadèmica. Per a qualsevol dubte personal sobre la teva salut, visita el metge!
… així com de la recerca que he anat fent fins ara per a sintetitzar un petit resum de les implicacions que té la resistència a la leptina, un fenòmen sobre el qual no sentim a parlar massa però del qual no en cap dubte avui dia de la seva existència en base a la última investigació.
Nota: En aquest cas particular, i trencant una mica amb la línia habitual, posaré minuciosament les referències a la bibliografia estudiada entre parèntesi amb el corresponent llistat de publicacions al final de la entrada i deixaré els enllaços directes per a definicions de la Viquipèdia. Aquesta entrada té bastanta interpretació per la meva banda i, per tal d’espolsar-me una mica les mans i descarregar-me de responsabilitat, crec que convindrà invocar a “les autoritats” tant com pugui 🙂
Primer de tot, un remember d’un dels ‘Sabies que‘ del blog: 
Aquesta imatge resumeix prou bé la missió de la leptina a l’organisme, però només amb ella és difícil de copsar la criticitat que té regulant moltes de les funcions de l’organisme. Si volem indagar una miqueta més, aquest treballet que vaig fer fa cosa de dos mesos per a l’assignatura de bioquímica del grau fa un resum de què és la leptina, com es va descobrir, el seu paper en el metabolisme, etc. No seria mala idea donar-li una ullada abans de llegir aquest post. És més complicat d’entendre, però de vegades un petit repte complicat va bé per a, posteriorment, revisar les bases, i tenir aquell moment ‘eureka’.
NutricióBlog – Treball sobre la Leptina per a la assignatura de bioquímica de la uni (PDF)
Cinc cèntims sobre la leptina
La leptina és l’hormona que es produeix principalment als adipòcits (les cèl·lules que acumulen el greix) i que en condicions normals controla la resposta a la fam i la sacietat. Respon a un patró circadiari (que depèn del nostre rellotge biològic intern) i controla el metabolisme energètic a través dels seus receptors, situats principalment al nucli para-ventricular i al nucli arquejat de l’hipotàlem i com a conseqüència d’això intervé en major o menor manera en la majoria de processos hormonals del cos (1).
Quan la leptina incrementa en subjectes “sensitius”, degut a un estat de “bona nutrició” hi ha una resposta anorexígena (de sacietat) que talla la gana i fomenta la mobilització d’àcids grassos per a usar els excedents d’energia acumulada. Així doncs, si els mecanismes de regulació de la leptina no funcionen bé, la resta d’hormones en patiran les conseqüències. L’hipotiroïdisme degut a causes secundàries a problemes intrínsecs de la glándula, per exemple, sembla estar força connectat amb els mecanismes de regulació de la leptina (2).
Els ratolins ob/ob que no produeixen leptina degut a una mutación genètica no desenvolupen mai prou sacietat a l’hora de menjar
Si haveu llegit el treball acadèmic anterior sobre la leptina, haureu vist que la comunitat científica està molt interessada en comprendre el seu funcionament, ja que promet molt en la lluita contra la obesitat. Això ve heretat de resultats positius que s’han trobat administrant leptina exògena a ratolins ob/ob que manquen del gen que transcriu per a la producció de leptina. Al no haver leptina sèrica els ratolins no capten la senyal de sacietat i això els fa menjar en proporcions desmesurades.
Malgrat això, els experiments realitzats fins ara en humans han estat mixtos. Això no sembla massa estrany si tenim en compte que el problema principal de la població no és un defecte genètic que en limiti la secreció o afecti als seus receptors.
Està ben establert que mentre que estats de deficiència calòrica redueixen la secreció de leptina, estats de bona (o exagerada) nutrició l’eleven (3). Això és un mecanisme ancestral de l’organisme per a regular l’ús d’energia i la sacietat en funció de l’estat de nutrició/desnutrició. El menjar escasseja, passem gana, la leptina baixa, activa la sensació de fam i ens impulsa a nodrir-nos. Si hi ha un excés, la leptina puja, activa els mecanismes de sacietat i impulsa l’ús d’energia acumulada per tal d’evitat el sobre pes. Té sentit, no?
Per què llavors succeeixen coses com la obesitat i els desordres alimentaris? Per què l’hormona no fa la seva funció i controla el metabolisme de manera òptima? Podem trobar una explicació en el que es coneix com resistència a la leptina. Molts potser ja heu sentit a parlar de la resistència a la insulina. És un desordre metabòlic que es pot manifestar en moltes maneres (en vaig parlar una mica per sobre en aquesta entrada del dia mundial de la diabetis) però, a grans trets, se sol caracteritzar per un estat d’hiperglucèmia regular que estimula l’acumulació i proliferació de noves cèl·lules grasses, un dels molts interruptors que junt amb d’altres factors de l’estil de vida actual desencadena en un estat pro-inflamatori (veure notícia de desembre de 2013).
Està ben establert que aquesta hiperglucèmia i hiperinsulinèmia resultant (ja que cal segregar insulina per a baixar els nivells de sucre en sang per a conservar la homeòstasi) afecta negativament al fetge i al pàncrees que, eventualment, pot acabar perdent cèl·lules beta productores d’insulina. Si s’abusa, això causa una retroalimentació negativa/espiral de destrucció que eventualment, amb el pas del temps (és un procés lent) degrada cada vegada més el metabolisme de la glucosa. Aquesta és una visió bastant clàssica i supersimplificada dels mecanismes de la síndrome metabòlica, la diabetis tipus 2 i l’obesitat, però ens en conformarem per ara.
Avui dia sabem que la leptina juga un rol crític regulant el metabolisme de la glucosa i de la insulina. Si el primer falla, el segon també. En aquest sentit, alguns estudis proposen que la resistència a la leptina precedeix a la resistència a la insulina (4). Un dels efectes més observables per a nosaltres per a comprendre això té a veure amb la ingesta de menjar i la seva qualitat. La leptina entra al cervell traspassant la barrera encefàlica utilitzant mecanismes complexes (5), un cop els receptors de la leptina capten l’increment, activen tota una senyalització de neurones que regulen l’estatus energètic e interaccionen amb el sistema neuro-endocrí.
Resistència a la leptina relacionada amb la inflamació sistèmica
Recapitulem sobre el que hem dit fa un moment de la sobrenutrició i l’estat pro-inflamatori. Tenim molta evidència de que el greix visceral causa inflamació generalitzada via la elevada secreció de citoquines pro-inflamatòries com les interleucines IL-6, IL-8, TNF-a, NF-Kb i reactants de fase aguda com la proteïna C-Reactiva (6). Part d’aquest vincle entre la inflamació, l’estrès i l’obesitat està explicat en una de les primeres entrades del blog, la de Hormones 101.
La leptina i els seus receptors tenen una estructura química força similar a la de les citoquines, especialment la IL-6 i s’ha suggerit que el seu augment podria interferir amb l’activitat dels receptors de la leptina (7). En tot cas la majoria d’estudis mostren que una elevació tant de leptina com de IL-6 degut a la resposta inflamatòria està directament vinculada amb resistència a la leptina i la insulina, així com amb una menor secreció d’adiponectina (6,8), una altra hormona que regula el metabolisme dels glúcids i els lípids i amb un rol important com a anti-inflamatori.
Com deia, també vàrem veure en altres entrades del blog que la inflamació pot ser agreujada per un estat constant d’estrès, que eleva els nivells de cortisol durant períodes de temps massa prolongats (hipercortisolemia) com resposta a l’estrès i per a satisfer-ne la demanda constant. Tot plegat interfereix amb l’acció de la leptina i els seus receptors, el que té un impacte directe en l’eficiència del metabolisme energètic. A més, obesitat, estrès e inflamació son un bon coctail per a evolucionar eventualment cap a malaltia cardiovascular.
En resum: quan un esdevé resistent a la leptina, el cervell desdevé menys capaç per a captar correctament l’estat energètic del cos i “particionar” els recursos de que disposa de manera adequada, amb tot el que això comporta. L’hipotàlem vindria a ser com el director d’una orquestra: garanteix que tothom toca a l’uníson, en harmonia. Sense director, el resultat seria un caos! I la leptina… seria la seva batuta.
Relació amb la tiroides
Fins on sé, les patologies de la tiroides son molt variades i complexes i mereixerien una altra entrada. Però a grans trets, la cascada hormonal d’un funcionament normal seria la següent:
De nou, l’hipotàlem -el director d’orquestra- controla els nivells d’hormones tiroides i, en funció de l’activitat actual i seguint un mecanisme de retro-alimentació negativa, segrega TRH, que és la hormona que li indica a una altra part del cervell –la hipòfisi, o glàndula pituitària– que ha de secretar TSH (tirotropina), la hormona que finalment estimula la tiroides.
Esquema bàsic del funcionament de l’eix HPT
Gràcies al iode de la dieta, l’aminoàcid tirosina, una proteïna sintetitzada també a la tiroides, la tiroglobulina, i l’enzim iodur peroxidasa, la tiroides genera finalment T4 i T3. La T4 (tiroxina) és la forma secretada més abundant, al voltant de 10 vegades més que la T3. Però, en canvi, la T4 es poc activa.
Uns enzims anomenats deiodinasas (D1, D2 i D3) participen en la conversió de T4 a T3 en diferents teixits i òrgans, així com a la pròpia tiroides, però especialment al fetge, on finalment es vincula a proteïnes transportadores com la globulina lligadora de tiroxina (TBG) i la albúmina que transporten principalment la T3 lliure per l’organisme cap als diferents òrgans.
Bé, això és un resum general del funcionament de la tiroides i que podríeu trobar, amb més o menys detall, a qualsevol llibre acadèmic. De fet, curiosament aquest trimestre ho estic veient a anatomia. Suposo que això, en part, m’ha impulsat a fer l’entrada justament ara. El tema que no mencionen als apunts és com la resistència a la leptina juga la seva part aquí. Per a comprendre això, no estaria de més revisar quins aspectes poden afectar el funcionament de la tiroides quan no hi ha una patologia primària de la glàndula. Al cap i a la fi, la leptina és una hormona de recent descobriment (1994) i ben just s’està donant a conèixer el seu paper.
Sembla que quan es presenta resistència a la leptina això té un impacte en la tiroides degut a que l’hipotàlem no capta tant bé l’estat de nutrició o desnutrició de l’organisme (9), i que es pot mesurar amb els nivells de T3 reversa, que s’eleven, i que correlacionen amb alts nivells de cortisol i IL-6 (10), entre d’altres, doncs la T3 reversa és una inhibidora natural de la T3 lliure.
Això resulta en una disminució de l’activitat metabòlica final i dóna lloc a un seguit de quadres dubtosos, el nom dels quals no sabria traduir al català però que en castellà s’han anomenat com a “síndrome del eutiroideo enfermo” que ve de l’anglès Euthyroid Sick Syndrome (ESS) o més conegut també a la literatura com a Non-thyroideal Illness Syndrome (NTIL) (11).
En aquests casos no hi ha un problema de hipotiroïdisme primari a causa d’un mal funcionament de la tiroides sinó secundari a la seva regulació via l’hipotàlem o per bloqueig de la conversió de T4 a T3 lliure, on els nivells de TSH i T4 solen ser dubtosos. Això fa que la seva interpretació sigui dificultosa encara avui dia.
En resum: La glàndula tiroides regula el metabolisme a través de les hormones que produeix. Els diferents teixits i òrgans del cos capten els nivells de T3 lliure a través de receptors de l’hormona situats als seus mitocondris, i augmenten el seu metabolisme en resposta. És com el pedal de gas del nostre ferrari! Però si el pedal està bloquejat (i la conversió de T4 a T3 reversa i no T3 lliure és un bloquejant en aquest sentit) el cotxe no tira, i deixa de ser un ferrari… per a convertir-se en un 600.
Més vincles: La leptina, la lactància i l’expressió dels gens
Revisem una altra imatge del ‘Sabies que’. Avui es tracta de vincular moltes de les coses que han anat apareixent al blog:
La leptina controla l’estat energètic dels trilions de cèl·lules de l’organisme. Degut a limitacions d’espai (bàsicament la mida del nostra crani) no hi pot haver una connexió neuronal amb cada una de les cèl·lules del cos. És per això que tenim el sistema neuro-endocrí, per a senyalitzar les cèl·lules dels teixits a través de les hormones, tal com hem vist fa un moment amb el cas de la tiroides. És un mecanisme ancestral de l’organisme, una tècnica desenvolupada per l’evolució i per a nosaltres, un subconjunt dels mamífers euterians o placentaris.
On està la leptina aquí o aquí?
Hi ha certa evidència de que la primera “càrrega de leptina” que obtenim prové de la llet materna durant la lactància (12). Això vol dir que si vàrem prendre una fórmula comercial en comptes de la llet de la mare quan érem nadons potser ja hem posat un peu al món amb un handicap des del punt de vista del metabolisme! De fet, la recerca més recent (conduïda per catalans!) mostra que la leptina obtinguda a través de la lactància confereix protecció contra la obesitat en el futur i que té una impacte sobre l’expressió dels nostres gens (13,14).
Cal recordar que avui dia sabem que l’ADN no és l’únic determinant del nostre destí i que altres mecanismes poden canviar el curs de la nostra història, i aquest en seria un. Sobre això, vaig fer algunes entrades interessants d’un curs de genètica i epigenètica del Coursera que potser vulgueu revisar.
Tot lliga, no? La metilació de l’ADN “silencia” part dels gens, alterant-ne la seva expressió, i això pot portar a canvis epigenètics que es revelen més endavant a la nostra vida, en el nostre fenotip. Aquesta és una de les maneres en com l’obesitat es transmet de generació en generació (15). Als Estats Units els nadons ja naixen amb un peu en l’obesitat (16). És evident que l’ADN no ha variat gaire en 100 anys d’evolució del món modern però que algun conjunt de canvis epigenètics han hagut de propiciar aquest canvi. L’epigenètica permet l’adaptació al medi de manera ràpida a través del canvi d’expressió dels gens, a partir de la metilació que silencia els gens o el “cortar/pegar” en les seqüències que realitza l’ADN brossa (junk ADN), entre d’altres.
Els proponents de la Paleo Dieta que defensen principalment que la millor alimentació és la basada en la era pre-agrícola degut a que no estem genèticament adaptats a una dieta moderna haurien de tenir present (independentment de que puguin tenir raó o no) que l’adaptació a l’entorn a través de l’epigenètica modela la realitat de la vida de manera molt més ràpida del que imaginem, i que complementa en gran manera o pot ser fins i tot supera a la genètica, i que potser cal tenir present coses més enllà de l’ADN dels nostres avantpassats paleolítics. Pista: com l’entorn on vivim actualment.
La leptina i la densitat òssia
Altres mecanismes de l’organisme a part de l’eix HPT (hipotàlem-pituïtari-tiroides) i HPA (hipotàlem-pituïtari-adrenal) també depenen de la sensibilitat a la leptina. Tal és per exemple la regulació de la massa òssia. Sembla ser que el sistema esquelètic és altament actiu i que constantment s’està remodelant per a suportar l’estrès al que està sotmès. Un altre dels ‘Sabies que’ publicats fa un temps no era tampoc per casualitat:
Aquest procés de re-modelació té alts requisits energètics. Aquest és un altre punt on la leptina juga un paper important. Hem vist que la resistència a la insulina ve precedida per la resistència a la leptina i està ben establert que la resistència a la insulina està altament relacionada amb l’osteoporosi (17,18) en els primers estadis a part d’altres moltes conseqüències derivades en cascada com neuropatia, retinopatia diabètica, etc. La deficiència de vitamina D i magnesi, importants en el metabolisme del calci i la salut òssia entre d’altres, acostumen a donar-se en estats d’inflamació i obesitat (19,20), íntimament lligats amb la resistència a la leptina com ja hem vist i amb problemes d’absorció a l’intestí (21), que dificulten l’absorció de nutrients necessaris precisament per a suportar la salut òssia i evitar la des-mineralització.
Leptina i la fertilitat
Un dels altres rols crítics de la leptina és la regulació de la fertilitat, especialment en la dona. En els últims anys hi ha hagut molt recerca en aquest aspecte i avui dia no és gens controvertit (22,23). Té sentit si recapitulem sobre el seu rol informant sobre els recursos de l’entorn. En un estat tant de fam extrema, com d’alts nivells d’estrès, com d’un metabolisme cascat per la sobre-abundància, la inflamació generalitzada i els atacs al sistema immune, la mare natura frena la capacitat de reproduir-se.
Això és freqüent en casos d’anorèxia, sobre-entrenament en atletes, amenorrea, obesitat o PCOS (24). El fet que la teràpia amb leptina hagi donat bons resultats en alguns d’aquests casos (25) i l’alta correlació que presenta en la majoria (26) aporta evidència robusta del seu fonamental paper en aquest sentit. És el vincle que interrelaciona problemàtiques aparentment tant diferents. Si esdevenim resistents a la leptina, podem esperar problemes en aquest sentit també.
En conclusió
Sembla que rebaixar la inflamació generalitzada per a minimitzar l’estrès sobre l’organisme i recuperar el control de l’eix hipotalàmic sobre el sistema-neuroendocrí son aspectes claus per a re-establir la sensibilitat a la leptina. En aquest sentit, algunes de les propostes del blog, com seguir una dieta equilibrada i densa en nutrients, realitzar exercici moderat, procurar-se un bon son i una bona hidratació, entre d’altres, poden ser bones estratègies.
En general, tot allò que ens augmenti l’estat de forma, l’eficiència del metabolisme i ens permeti recuperar un normo-pes, si s’escau (bona composició corporal), tindrà un impacte sobre la sensibilitat a la leptina, que a la vegada, es reflecteix en una millora en la sensibilitat a la insulina, els nivells d’energia, la capacitat cognitiva, etc.
Res que -en el fons- no sabéssim ja de fa temps, però des de la perspectiva de la leptina 😉
Referències
- Sánchez, J. (2005). Perfil fisiológico de la leptina. Colombia Médica, 36(1).
- Carretero, J., Barbancho, L., Gonzalez, M. and Dacosta, C. (2001). Leptina: implicaciones fisiológicas y clínicas. An Med Interna, 18(3), pp.152–60.
- Kolaczynski, J., Ohannesian, J., Considine, R., Marco, C. and Caro, J. (1996). Response of leptin to short-term and prolonged overfeeding in humans. The Journal of clinical endocrinology and metabolism, 81(11), pp.4162–4165.
- Bonzón, E. (2014). Acciones lipostáticas de la leptina actuando vía sistema nervioso central: mecanismos moleculares en el hígado y en el tejido adiposo blanco. Efecto de la resistencia central a la leptina. 1st ed. [ebook] Universidad de Castilla-La Mancha, p.111. [Accessed 20 May. 2014]
- Price, T., Farr, S., Yi, X., Vinogradov, S., Batrakova, E., Banks, W., Kabanov, A. and V, e. (2010). Transport across the blood-brain barrier of pluronic leptin. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 333(1), pp.253–263.
- Recasens, M., Ricart, W. and Fernández, J. (2004). Obesidad e inflamación. Rev Med Univ Navarra, 48(2), pp.49–54.
- Fantuzzi, G. and Faggioni, R. (2000). Leptin in the regulation of immunity, inflammation, and hematopoiesis.Journal of leukocyte biology, 68(4), pp.437–446.
- Rotter, V., Nagaev, I. and Smith, U. (2003). Interleukin-6 (IL-6) induces insulin resistance in 3T3-L1 adipocytes and is, like IL-8 and tumor necrosis factor-alpha, overexpressed in human fat cells from insulin-resistant subjects. Journal of Biological Chemistry, 278(46), pp.45777–45784.
- Flier, J., Harris, M., Hollenberg, A. and others, (2000). Leptin, nutrition, and the thyroid: the why, the wherefore, and the wiring. Journal of Clinical Investigation, 105(7), pp.859–861.
- Boelen, A., Platvoet-Ter Schiphorst, M. and Wiersinga, W. (1993). Association between serum interleukin-6 and serum 3, 5, 3′-triiodothyronine in nonthyroidal illness. The Journal of clinical endocrinology and metabolism, 77(6), pp.1695–1699.
- Wajner, S., Goemann, I., Bueno, A., Larsen, P. and Maia, A. (2011). IL-6 promotes nonthyroidal illness syndrome by blocking thyroxine activation while promoting thyroid hormone inactivation in human cells.The Journal of clinical investigation, 121(5), p.1834.
- Casabiell, X., Pineiro, V., Tome, M., Peino, R., Dieguez, C. and Casanueva, F. (1997). Presence of leptin in colostrum and/or breast milk from lactating mothers: a potential role in the regulation of neonatal food intake. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 82(12), pp.4270–4273.
- Palou, A. and Picó, C. (2009). Leptin intake during lactation prevents obesity and affects food intake and food preferences in later life. Appetite, 52(1), pp.249–252.
- Palou, A., Sánchez, J. and Picó, C. (2009). Nutrient–gene interactions in early life programming: leptin in breast milk prevents obesity later on in life. Springer, pp.95–104.
- Palou, M., Picó, C., McKay, J., Sánchez, J., Priego, T., Mathers, J. and Palou, A. (2011). Protective effects of leptin during the suckling period against later obesity may be associated with changes in promoter methylation of the hypothalamic pro-opiomelanocortin gene. British Journal of Nutrition, 106(05), pp.769–778.
- Moss, B. and Yeaton, W. (2011). Young children’s weight trajectories and associated risk factors: results from the Early Childhood Longitudinal Study-Birth Cohort. American Journal of Health Promotion, 25(3), pp.190–198.
- Hofbauer, L., Brueck, C., Singh, S. and Dobnig, H. (2007). Osteoporosis in patients with diabetes mellitus. Journal of Bone and Mineral Research, 22(9), pp.1317–1328.
- Kontogianni, M., Dafni, U., Routsias, J. and Skopouli, F. (2004). Blood leptin and adiponectin as possible mediators of the relation between fat mass and BMD in perimenopausal women. Journal of Bone and Mineral Research, 19(4), pp.546–551.
- Hahn, S., Haselhorst, U., Tan, S., Quadbeck, B., Schmidt, M., Roesler, S., Kimmig, R., Mann, K. and Janssen, O. (2006). Low serum 25-hydroxyvitamin D concentrations are associated with insulin resistance and obesity in women with polycystic ovary syndrome. Experimental and clinical endocrinology & diabetes, 114(10), pp.577–583.
- Nadler, J., Buchanan, T., Natarajan, R., Antonipillai, I., Bergman, R. and Rude, R. (1993). Magnesium deficiency produces insulin resistance and increased thromboxane synthesis. Hypertension, 21(6 Pt 2), pp.1024–1029.
- Rude, R. and Olerich, M. (1996). Magnesium deficiency: possible role in osteoporosis associated with gluten-sensitive enteropathy. Osteoporosis international, 6(6), pp.453–461.
- Elias, C. and Purohit, D. (2013). Leptin signaling and circuits in puberty and fertility. Cellular and Molecular Life Sciences, 70(5), pp.841–862.
- Goumenou, A., Matalliotakis, I., Koumantakis, G. and Panidis, D. (2003). The role of leptin in fertility.European Journal of Obstetrics \& Gynecology and Reproductive Biology, 106(2), pp.118–124.
- Pinelli, G. and Tagliabue, A. (2007). Nutrition and fertility. Minerva gastroenterologica e dietologica, 53(4), pp.375–382.
- Chou, S., Chamberl, Liu, X., Matarese, G., Gao, C., Stefanakis, R., Brinkoetter, M., Gong, H., Arampatzi, K. and Mantzoros, C. (2011). Leptin is an effective treatment for hypothalamic amenorrhea. Proceedings of the National Academy of Sciences, 108(16), pp.6585–6590.
- Scarpace, P., Matheny, M., Zhang, Y., Shek, E., Prima, V., Zolotukhin, S. and Tümer, N. (2002). Leptin-induced leptin resistance reveals separate roles for the anorexic and thermogenic responses in weight maintenance. Endocrinology, 143(8), pp.3026–3035.
- Maachi, M., Pieroni, L., Bruckert, E., Jardel, C., Fellahi, S., Hainque, B., Capeau, J. and Bastard, J. (2004). Systemic low-grade inflammation is related to both circulating and adipose tissue TNF alpha, leptin and IL-6 levels in obese women. International journal of obesity, 28(8), pp.993–997.
- Forouhi, N., Luan, J., Cooper, A., Boucher, B. and Wareham, N. (2008). Baseline serum 25-hydroxy vitamin d is predictive of future glycemic status and insulin resistance the medical research council ely prospective study 1990–2000. Diabetes, 57(10), pp.2619–2625.
- Vincent, H. and Taylor, A. (2006). Biomarkers and potential mechanisms of obesity-induced oxidant stress in humans. International journal of obesity, 30(3), pp.400–418.
- Corbalán-Tutau, D., Madrid, J., Nicolás, F. and Garaulet, M. (2014). Daily profile in two circadian markers “melatonin and cortisol” and associations with metabolic syndrome components. Physiology & behavior, 123, pp.231–235.
